Metabolismo - Farmacocinetica

Puntos clave

• Metabolismo es la tercera etapa ADME: el cuerpo altera quimicamente farmacos (principalmente en higado) para producir metabolitos que puedan excretarse.
• Fase I (modificacion) vuelve farmacos menos activos o convierte profarmacos en formas activas. Fase II (conjugacion) produce compuestos hidrosolubles e inertes listos para excrecion. Fase III involucra excrecion adicional de conjugados desde celulas.
• Enzimas metabolizadoras clave son monoamino oxidasa (MAO) y citocromo P450 (CYP450), responsables de metabolizar decenas de farmacos.
• Factores que reducen metabolismo incluyen union de deposito, inhibicion enzimatica, vias enzimaticas competitivas y enfermedad hepatica; todos resultan en niveles mas altos de farmaco y riesgo de toxicidad.
• Induccion enzimatica (uso repetido de farmaco) acelera metabolismo y causa tolerancia, requiriendo escalamiento de dosis.
• Vida media es el tiempo requerido para eliminar 50% de un farmaco; la enfermedad hepatica prolonga vida media y aumenta riesgo de toxicidad con dosis estandar.
• Diferencias por ciclo de vida: neonatos tienen enzimas hepaticas inmaduras (metabolismo bajo → niveles altos de farmaco); adultos mayores tienen funcion hepatica en declive y menor metabolismo de primer paso (farmaco libre alto → mayor riesgo de toxicidad).

Fisiopatologia

Metabolismo es la tercera etapa de farmacocinetica (ADME). Despues de que un farmaco se absorbe y distribuye, sufre alteracion quimica, principalmente en higado, para producir compuestos mas facilmente excretables. Estas alteraciones quimicas se llaman biotransformaciones. El rol del higado en este proceso lo convierte en el principal organo detoxificador del cuerpo.

Clasificacion

Biotransformaciones Fase I (modificacion)

Las reacciones de Fase I alteran la estructura quimica del farmaco. La mayoria de metabolitos de Fase I son menos activos farmacologicamente que el compuesto original (detoxificacion). Sin embargo, algunas reacciones de Fase I producen metabolitos que conservan o igualan actividad del farmaco original:

• Ejemplo: Diazepam (ansiolitico) → desmetildiazepam → oxazepam. Ambos metabolitos producen efectos fisiologicos y psicologicos similares a diazepam.

En algunos casos, Fase I convierte un profarmaco inactivo en su forma activa:

• Ejemplo de profarmaco: Sulfasalazina (para artritis reumatoide) es farmacologicamente inerte tal como se administra; la modificacion de Fase I la activa. Los profarmacos tambien pueden disenarse para evitar ciertos efectos secundarios o toxicidades.

Biotransformaciones Fase II (conjugacion)

Las reacciones de Fase II unen la molecula del farmaco con otra molecula (conjugacion), haciendo tipicamente que el compuesto:

1. Sea farmacologicamente inerte
2. Sea hidrosoluble y de facil excrecion

La conjugacion puede ocurrir en higado, rinon, pulmones, intestinos y otros organos.

• Ejemplo: Oxazepam (metabolito activo de Fase I de diazepam) se conjuga con glucuronido → se vuelve fisiologicamente inactivo → se excreta sin modificacion adicional.

Biotransformaciones Fase III

La Fase III involucra excrecion de conjugados y metabolitos desde celulas despues del procesamiento de Fase II.

Enzimas metabolizadoras clave

Las dos enzimas metabolizadoras mas importantes clinicamente son:

1. Monoamino oxidasa (MAO): Descompone catecolaminas (dopamina, serotonina, norepinefrina). Es inhibida por inhibidores MAO (IMAO).
2. Citocromo P450 (CYP450): Superfamilia de enzimas hepaticas responsable de metabolizar la mayoria de farmacos en uso clinico. El isoenzima CYP3A4 por si solo metaboliza cerca del 50% de todos los farmacos.

Factores que afectan metabolismo

Union de deposito

La union de deposito ocurre cuando moleculas de farmaco se acoplan con sitios inactivos del cuerpo (no receptores), retirando el farmaco de circulacion sistemica y haciendolo inaccesible para metabolismo:

• El farmaco queda secuestrado y no disponible para accion terapeutica ni para degradacion metabolica.
• La union de deposito enlentece metabolismo y prolonga duracion de accion del farmaco.
• Ejemplo: Tetrahidrocannabinol (THC) es altamente liposoluble y se une en deposito en tejido adiposo; su metabolismo se enlentece de forma marcada, por lo que metabolitos de THC pueden detectarse en orina semanas despues del ultimo uso.

Induccion enzimatica (tolerancia)

La exposicion repetida al mismo farmaco activa al cuerpo para aumentar produccion de la enzima responsable de metabolizar ese farmaco:

• Mas enzima → metabolismo mas rapido → niveles sanguineos mas bajos → menor efecto con la misma dosis.
• Esto produce tolerancia, requiriendo dosis cada vez mayores para lograr efecto terapeutico original.
• Ejemplo: Pacientes con uso cronico de analgesicos opioides notan reduccion progresiva de efectividad con el tiempo.

Inhibicion enzimatica

Algunos farmacos inhiben enzimas metabolizadoras, reduciendo capacidad del cuerpo para degradar otros farmacos procesados por la misma enzima:

• Inhibicion → metabolismo reducido → concentraciones farmacologicas mas altas → efectos aumentados (o toxicos) de farmacos afectados.
• Ejemplo: Inhibidores de monoamino oxidasa (IMAO) bloquean MAO, aumentando concentraciones de serotonina y dopamina en SNC. El uso concomitante de otros farmacos serotoninergicos (p. ej., dextrometorfano en jarabe para tos) puede precipitar sindrome serotoninergico.

Vias enzimaticas competitivas (competencia CYP450)

Cuando dos farmacos comparten la misma via metabolica, compiten por los mismos sitios de union enzimatica y disminuyen eficiencia metabolica de ambos:

• La enzima solo puede procesar un numero limitado de moleculas de farmaco al mismo tiempo.
• Ejemplo: Alcohol y sedantes se metabolizan por CYP450. Si un sedante se toma despues de consumo de alcohol, gran parte de enzimas CYP450 estan ocupadas por alcohol; el sedante se metaboliza mal, resultando en acumulacion de ambos farmacos y depresion del SNC peligrosamente aumentada. La coadministracion de alcohol y sedantes puede ser fatal.

Efecto del jugo de toronja (inhibicion CYP3A4)

El jugo de toronja y jugo de naranja agria (Sevilla) contienen dihidroxibergamotina, que inhibe isoenzima CYP3A4 en pared intestinal:

• Inhibicion CYP3A4 → menor metabolismo de primer paso → niveles sanguineos de farmaco mas altos de lo previsto (como si paciente recibiera dosis mayor).
• Clases afectadas incluyen medicamentos para alergias, condiciones cardiacas (p. ej., bloqueadores de canales de calcio como felodipino) y ciertas infecciones.
• El jugo de naranja regular no produce este efecto.
• Pacientes deben evitar toronja y naranja agria al tomar farmacos metabolizados por CYP3A4.

Enfermedad hepatica

La enfermedad hepatica (p. ej., cirrosis, hepatitis) reduce numero y actividad de enzimas hepaticas, alterando metabolismo:

• Metabolismo mas lento → vida media prolongada → acumulacion del farmaco → toxicidad con dosis estandar.
• Dosis, frecuencia y seleccion del farmaco deben ajustarse segun funcion hepatica del paciente.

Vida media

Vida media es el tiempo requerido para que la concentracion plasmatica de un farmaco disminuya 50%. Puntos clinicos clave:

• Farmacos de vida media corta (unas horas) requieren multiples dosis diarias para mantener niveles terapeuticos.
• Farmacos de vida media larga (>=12 horas) suelen dosificarse una vez al dia.
• La mayoria de farmacos se eliminan a una tasa proporcional a su concentracion plasmatica (cinetica de primer orden).
• Algunos farmacos (p. ej., etanol) se eliminan a tasa constante independiente de concentracion plasmatica (cinetica de orden cero): etanol se metaboliza aprox. 15 mL/hora sin importar nivel de alcohol en sangre.
• La enfermedad hepatica prolonga vida media; el higado ya no puede metabolizar el farmaco a tasa normal, causando acumulacion.

Valoracion de enfermeria

Enfoque NCLEX

Conozca como enfermedad hepatica, induccion enzimatica (tolerancia) e inhibicion enzimatica (IMAO, toronja) alteran metabolismo y consecuencias clinicas resultantes. Comprenda vida media y por que importa en intervalos de dosificacion.

• Evalue funcion hepatica (LFT, signos clinicos de alteracion hepatica: ictericia, ascitis, encefalopatia) en todos los pacientes con farmacos metabolizados por higado.
• Evalue funcion renal junto con funcion hepatica, ambos organos participan en eliminacion de farmacos.
• Evalue todos los farmacos concomitantes por interacciones CYP450 (induccion o inhibicion enzimatica).
• Evalue desarrollo de tolerancia en pacientes con uso prolongado de opioides, benzodiacepinas u otros farmacos inducibles por enzimas.
• Evalue historia dietaria de consumo de toronja o naranja agria en pacientes que reciben farmacos metabolizados por CYP3A4.
• Evalue signos de toxicidad farmacologica (especialmente en pacientes con enfermedad hepatica o con multiples farmacos interactuantes).
• Evalue factores de ciclo de vida que alteran metabolismo (ver consideraciones del ciclo de vida).

Intervenciones de enfermeria

• Monitorice niveles de farmacos y respuesta clinica de cerca en pacientes con alteracion hepatica; anticipe reduccion de dosis e intervalos mas largos.
• Eduque a pacientes con IMAO para evitar farmacos serotoninergicos y alimentos ricos en tiramina (normalmente metabolizados por MAO; su inhibicion causa acumulacion peligrosa).
• Eduque a pacientes que toman farmacos metabolizados por CYP3A4 para evitar toronja y naranja agria; entregue lista escrita de farmacos afectados.
• Monitorice tolerancia en pacientes con opioides o sedantes de largo plazo; colabore con prescriptores en reevaluacion de dosis y considere cointervenciones no farmacologicas.
• Oriente a pacientes y familias sobre peligro de mezclar sedantes con alcohol (competencia CYP450 → depresion de SNC potencialmente fatal).
• Consulte a farmacia o referencias farmacologicas basadas en evidencia para datos de vida media y recomendaciones de intervalo de dosis, en especial para farmacos con indice terapeutico estrecho.
• Monitorice signos de acumulacion de farmacos (sedacion, confusion, depresion respiratoria, arritmias) cuando el metabolismo este alterado.

Alteracion hepatica y toxicidad farmacologica

Pacientes con cirrosis u otra enfermedad hepatica tienen actividad enzimatica reducida, vida media de farmacos prolongada y menor metabolismo de primer paso. Dosis estandar de farmacos metabolizados por higado (p. ej., opioides, benzodiacepinas, warfarina) pueden acumularse rapidamente hasta niveles toxicos. Verifique siempre funcion hepatica antes de prescribir o administrar estos agentes y anticipe necesidad de reduccion de dosis.

Consideraciones del ciclo de vida

Neonatal y pediatrico

• Neonatos y lactantes: Enzimas hepaticas son inmaduras, resultando en menor capacidad de metabolizar medicamentos. La vida media se prolonga; niveles sanguineos son mas altos de lo esperado para dosis ajustadas por peso. A menudo se requieren dosis menores o menos frecuentes.
• Ninos mayores: Una vez que enzimas hepaticas maduran por completo, ninos pueden metabolizar farmacos mas rapido que adultos y pueden requerir dosis por peso proporcionalmente mayores para lograr niveles terapeuticos.

Adulto mayor

• Declive de masa y flujo sanguineo hepaticos con envejecimiento reduce capacidad metabolica del higado, la vida media se prolonga y se acumulan niveles sanguineos.
• Disminucion del metabolismo de primer paso significa que farmacos orales que normalmente pasan por extraccion hepatica extensa alcanzan circulacion sistemica en concentraciones mas altas que en adultos jovenes.
• Efecto combinado: adultos mayores tienen riesgo significativamente mayor de toxicidad con dosis estandar de adulto; con frecuencia se requieren dosis mas bajas y/o menos frecuentes.

Farmacologia

Factor metabolico	Mecanismo	Ejemplo clinico	Implicacion de enfermeria
Induccion enzimatica	Uso repetido de farmacos → aumenta produccion enzimatica → metabolismo alto	Uso prolongado de opioides → tolerancia → se requieren dosis crecientes	Vigilar tolerancia; reevaluar regimen analgesico
Inhibicion enzimatica (IMAO)	MAO bloqueada → serotonina/dopamina altas → efectos SNC aumentados	IMAO + dextrometorfano → riesgo de sindrome serotoninergico	Revisar todos los farmacos concomitantes con actividad serotoninergica
Competencia CYP450	Via metabolica compartida → metabolismo reducido de ambos farmacos	Alcohol + sedante → CYP450 saturado → depresion fatal del SNC	Educar sobre interacciones alcohol-farmaco; valorar consumo de alcohol
Jugo de toronja (CYP3A4)	Dihidroxibergamotina inhibe CYP3A4 → mayor biodisponibilidad del farmaco	Felodipino + jugo de toronja → niveles sanguineos elevados	Educar a pacientes para evitar jugo de toronja/naranja agria
Union en deposito	Farmaco secuestrado en tejido adiposo → liberacion/metabolismo lento	THC detectable en orina semanas despues del ultimo uso	Tener en cuenta que los efectos de farmacos lipofilicos pueden persistir mucho mas tiempo
Deterioro hepatico	Enzimas hepaticas bajas → vida media prolongada → acumulacion del farmaco	Cirrosis → toxicidad por warfarina con dosis estandar	Monitorizar pruebas de funcion hepatica; anticipar reduccion de dosis; valorar signos de toxicidad
Activacion de profarmaco (Fase I)	La Fase I convierte un profarmaco inactivo en metabolito activo	Sulfasalazina → forma activa despues de la Fase I hepatica	Confirmar funcion hepatica adecuada para activacion del profarmaco

Aplicacion del juicio clinico

Escenario clinico

Un paciente de 72 anos con cirrosis conocida recibe analgesico opioide para dolor cronico y reporta tomar un antibiotico que su vecino dijo que era seguro. Tres dias despues de iniciar el opioide, desarrolla sedacion excesiva, confusion y respiraciones lentas.

• Reconocer indicios: Signos de toxicidad opioide (sedacion, confusion, depresion respiratoria) en adulto mayor con cirrosis bajo nuevo opioide.
• Analizar indicios: La cirrosis reduce actividad enzimatica hepatica → vida media opioide prolongada → acumulacion en dias. La edad reduce aun mas metabolismo hepatico y efecto de primer paso. Un antibiotico desconocido tambien puede competir por vias CYP450 y deteriorar mas metabolismo del opioide.
• Priorizar hipotesis: La prioridad es toxicidad opioide por metabolismo hepatico alterado (agravado por declive relacionado con edad e interaccion farmacologica posible).
• Generar soluciones: Retener siguiente dosis opioide; obtener historia farmacologica incluyendo antibiotico; evaluar frecuencia respiratoria y saturacion de oxigeno; notificar al prescriptor; preparar administracion de naloxona si empeora depresion respiratoria.
• Actuar: Retener opioide, aplicar oximetria continua, notificar al proveedor de inmediato, documentar valoracion neurologica y respiratoria, obtener nombre del antibiotico para verificar interacciones CYP450.
• Evaluar resultados: Prescriptor reduce dosis de opioide y extiende intervalo; la sedacion se resuelve; paciente y familia reciben educacion sobre reporte inmediato de confusion o respiracion lenta.

Conceptos relacionados

• farmacocinetica y farmacodinamia - El metabolismo es la tercera de cuatro etapas ADME.
• distribucion farmacocinetica - Despues de distribuirse a tejidos, el farmaco retorna a circulacion y pasa por metabolismo hepatico.
• excrecion farmacocinetica - Despues de metabolismo hepatico, metabolitos hidrosolubles se excretan principalmente por rinones.
• anticoagulantes - Warfarina depende en gran medida de metabolismo CYP450; interacciones y alteracion hepatica afectan INR de forma marcada.
• antidepresivos - IMAO ilustran inhibicion enzimatica con potencial de interaccion farmacologica potencialmente mortal.

Autoevaluacion

1. Cual es la diferencia entre biotransformacion de Fase I y Fase II? De un ejemplo de cada una.
2. A un paciente con cirrosis se le inicia dosis estandar de opioide. Por que tiene mayor riesgo de toxicidad y que dos mecanismos relacionados con metabolismo lo explican?
3. Una paciente pregunta si puede tomar jugo de toronja mientras usa su nuevo bloqueador de canal de calcio. Cual es la respuesta de enfermeria basada en evidencia?