Distribucion - Farmacocinetica

Puntos clave

• Distribucion es la segunda etapa ADME: el medicamento se dispersa desde circulacion sistemica a tejidos donde interacciones medicamento-receptor producen efectos.
• La distribucion depende de flujo sanguineo, permeabilidad tisular y union a proteinas; solo el medicamento libre (no unido) es farmacologicamente activo.
• El medicamento unido a proteinas es inactivo mientras esta unido, pero actua como reservorio y libera medicamento lentamente para efecto prolongado. Albumina es la proteina principal de union.
• La barrera hematoencefalica (uniones capilares estrechas) limita entrada de medicamentos al SNC a farmacos liposolubles o con transporte asistido.
• La barrera placentaria es permeable a algunos medicamentos; siempre verifique seguridad del medicamento antes de administrar a clientes embarazadas.
• Las diferencias por ciclo de vida alteran distribucion: neonatos tienen menos grasa corporal y menor union a proteinas; adultos mayores tienen mas grasa corporal y menor albumina, requiriendo dosis menores de muchos medicamentos.

Fisiopatologia

Distribucion es la segunda etapa de farmacocinetica (ADME). Despues de que un medicamento entra a circulacion sistemica por absorcion o administracion IV directa, se dispersa desde espacios vasculares hacia tejidos corporales. En el nivel tisular, interacciones medicamento-receptor producen efectos farmacologicos previstos (y a veces no previstos).

Los medicamentos estan disenados para unirse con mayor fuerza a un sitio receptor especifico, produciendo efecto primario. Sin embargo, cuando un medicamento se une a sitios adicionales, ocurren efectos secundarios o adversos, desde tolerables (por ejemplo irritacion gastrica por ibuprofeno) hasta potencialmente mortales.

La distribucion se determina por cuatro factores clave: flujo sanguineo, diferencias tisulares, union a proteinas y barreras fisiologicas.

Clasificacion

Flujo sanguineo

El sistema circulatorio transporta medicamentos por todo el cuerpo. Cualquier condicion que altere flujo sanguineo reduce entrega del medicamento a tejidos diana:

• Deshidratacion → menor volumen circulante → menor entrega de medicamento
• Aterosclerosis → vasos bloqueados → entrega alterada de medicamento a tejidos distales (por ejemplo antibiotico en paciente diabetico con dedo infectado y vasos ateroscleroticos)
• Hipertension no controlada → vasoconstriccion → menor perfusion tisular
• Insuficiencia cardiaca → menor gasto cardiaco → menor transporte de medicamento

Diferencias tisulares

• Tejidos con alta vascularidad (pulmones, rinones, higado, cerebro) reciben medicamento mas rapido.
• Tejidos con baja vascularidad (tejido adiposo) reciben medicamento mas lento.
• Medicamentos lipofilicos (liposolubles) se acumulan preferentemente en tejido adiposo, en especial en pacientes obesos.
• La permeabilidad capilar varia por tejido: capilares de higado y rinon son porosos (permiten mayor permeabilidad); capilares del SNC tienen uniones estrechas (la barrera hematoencefalica limita entrada).

Union a proteinas

Despues de entrar al torrente sanguineo, el medicamento existe en dos formas:

• Medicamento libre (no unido): disuelto en agua plasmatica; farmacologicamente activo; cruza de sangre a tejidos para producir efectos medicamento-receptor.
• Medicamento unido a proteinas: unido a proteinas plasmaticas (principalmente albumina); farmacologicamente inactivo mientras esta unido; actua como reservorio, liberando medicamento de forma gradual para accion prolongada.

Para muchos medicamentos, formas unidas a proteinas representan 95-98% del total del medicamento en circulacion. Solo la fraccion libre produce efectos terapeuticos (y toxicidad).

Implicaciones clinicas clave:

• Albumina baja (por malnutricion o enfermedad hepatica) reduce capacidad de union a proteinas → mas medicamento libre → mayor efecto y riesgo de toxicidad con dosis estandar.
• Competencia entre medicamentos: Medicamentos que compiten por los mismos sitios de union a proteinas se desplazan entre si, aumentando fraccion libre de ambos. Por ejemplo, aspirina y warfarina compiten por el mismo sitio de union de albumina; administrar ambos simultaneamente aumenta warfarina no unida y eleva riesgo de sangrado.

Barrera hematoencefalica (BBB)

La BBB es una red casi impenetrable de celulas endoteliales capilares estrechamente unidas que protege al SNC de sustancias potencialmente daninas. Solo dos tipos de medicamentos la atraviesan con efectividad:

1. Medicamentos liposolubles: se disuelven en membranas celulares lipidicas de paredes capilares.
2. Medicamentos con transporte asistido: usan proteinas transportadoras para cruzar.

Ejemplos clinicos:

• Sinemet (carbidopa/levodopa): Carbidopa actua como transportador, llevando levodopa a traves de BBB, donde levodopa se convierte en dopamina para tratamiento de enfermedad de Parkinson.
• Difenhidramina (Benadryl): Cruza BBB de forma no intencionada, deprime SNC y causa somnolencia como efecto secundario. (Se aprovecha de forma intencional en ayudas para dormir.)

Barrera placentaria

La placenta regula transferencia de moleculas entre circulacion materna y fetal. Los transportadores de medicamentos gobiernan si estos cruzan a circulacion fetal. Puntos clave:

• La placenta es permeable a algunos medicamentos; algunos farmacos causan dano fetal significativo.
• Muchos medicamentos no se han estudiado de forma especifica en pacientes embarazadas y tienen riesgo fetal desconocido.
• Enfermeria siempre debe consultar una referencia farmacologica actual y basada en evidencia antes de administrar cualquier medicamento a una paciente embarazada o potencialmente embarazada, y debe notificar al prescriptor sobre cualquier preocupacion de seguridad potencial.

Valoracion de enfermeria

Enfoque NCLEX

Conozca consecuencias clinicas de union a proteinas alterada (albumina baja, competencia de medicamentos), que tipos de medicamentos cruzan BBB y por que pacientes embarazadas requieren revision especial de medicamentos.

• Evalue niveles sericos de albumina en pacientes con malnutricion, enfermedad hepatica o enfermedad cronica; albumina baja aumenta medicamento libre y riesgo de toxicidad.
• Evalue medicamentos concomitantes que puedan competir por sitios de union a proteinas (por ejemplo aspirina + warfarina).
• Evalue estado cardiovascular, circulacion periferica y adecuacion de flujo sanguineo a tejidos diana.
• Evalue composicion corporal del paciente; obesidad aumenta volumen de distribucion para farmacos lipofilicos y prolonga su duracion.
• Evalue estado de embarazo antes de administrar cualquier medicamento; consulte referencias basadas en evidencia para seguridad fetal.
• Evalue efectos secundarios de SNC de medicamentos no destinados a actuar centralmente (cruce no intencionado de BBB, por ejemplo sedacion por antihistaminicos).

Intervenciones de enfermeria

• Monitorice efectos de medicamentos de cerca en pacientes con albumina baja; anticipe efectos aumentados con dosis estandar y reporte signos de toxicidad de inmediato.
• Revise todos los medicamentos concomitantes por interacciones de union a proteinas antes de administrar farmacos con ventana terapeutica estrecha (por ejemplo warfarina, fenitoina, digoxina).
• Eduque a pacientes que reciben medicamentos lipofilicos que los efectos pueden persistir mas de lo esperado si tienen tejido adiposo significativo.
• Verifique estado de embarazo y consulte referencias actuales de medicamentos antes de administrar; escale preocupaciones de seguridad al prescriptor.
• Eduque a pacientes que algunos medicamentos (por ejemplo antihistaminicos) pueden causar efectos en SNC (somnolencia) porque cruzan la barrera hematoencefalica.

Albumina baja y toxicidad farmacologica

Pacientes con enfermedad hepatica o malnutricion tienen niveles reducidos de albumina. Las dosis estandar de farmacos altamente unidos a proteinas (por ejemplo warfarina, fenitoina) tendran mayor fraccion libre en estos pacientes, aumentando de forma importante riesgo de toxicidad con dosis que serian seguras en pacientes con albumina normal.

Consideraciones del ciclo de vida

Neonatal y pediatrico

• Disminucion de grasa corporal (mayor proporcion de agua corporal total) reduce volumen de distribucion para farmacos lipofilicos.
• Capacidad reducida de union a proteinas resulta en mas medicamento libre en circulacion con dosis estandar.
• Barrera hematoencefalica en desarrollo permite que mas medicamentos entren al SNC, aumentando riesgo de efectos secundarios de SNC comparado con adultos.

Adulto mayor

• Aumento de grasa corporal (aun con el mismo BMI) causa acumulacion de farmacos lipofilicos en tejido adiposo, prolongando su duracion de accion.
• Disminucion de albumina serica reduce union a proteinas, aumentando fraccion libre de farmacos altamente unidos a proteinas; a menudo se requieren dosis mas bajas.
• Estos factores combinados significan que muchos pacientes adultos mayores requieren dosis mas bajas de medicamentos para lograr efectos terapeuticos sin toxicidad.

Farmacologia

Factor de distribucion	Ejemplo clinico	Implicacion de enfermeria
Perfusion reducida	Aterosclerosis → el antibiotico no alcanza el dedo diabetico infectado	Valorar perfusion periferica; reportar respuesta terapeutica insuficiente
Competencia de union a proteinas	Aspirina + warfarina → aumento de warfarina libre → riesgo de sangrado	Monitorizar INR de cerca; revisar todos los medicamentos concomitantes
Albumina baja	Enfermedad hepatica → exceso de fenitoina libre → toxicidad con dosis estandar	Monitorizar niveles del farmaco; anticipar necesidad de reduccion de dosis
Acumulacion lipofilica	Diazepam se acumula en tejido adiposo → sedacion prolongada en pacientes con obesidad	Vigilar efectos prolongados; usar precaucion con dosis repetidas
Barrera hematoencefalica	Difenhidramina → depresion no intencionada del SNC → somnolencia	Educar a pacientes; precaucion al operar maquinaria
Barrera placentaria	Warfarina cruza la placenta → riesgo de hemorragia fetal	Verificar siempre seguridad antes de administrar a pacientes embarazadas

Aplicacion del juicio clinico

Escenario clinico

Un paciente de 80 anos con cirrosis recibe fenitoina (antiepileptico) a dosis estandar de adulto. Dos dias despues, desarrolla nistagmo, ataxia y confusion.

• Reconocer indicios: Signos de toxicidad por fenitoina (nistagmo, ataxia, confusion) en adulto mayor con enfermedad hepatica que recibe dosis estandar.
• Analizar indicios: La cirrosis reduce produccion de albumina → menor union a proteinas → mayor fraccion libre de fenitoina. La edad avanzada reduce aun mas albumina. Efecto combinado: toxicidad con dosis estandar.
• Priorizar hipotesis: La prioridad es toxicidad por fenitoina secundaria a distribucion alterada por albumina baja.
• Generar soluciones: Retener fenitoina, obtener nivel serico de fenitoina y albumina, notificar al prescriptor para ajuste de dosis.
• Actuar: Retener dosis siguiente, documentar valoracion neurologica, tomar nivel de farmaco urgente y notificar al proveedor de inmediato.
• Evaluar resultados: El nivel de fenitoina confirma rango supraterapeutico; se ajusta dosis; sintomas neurologicos se resuelven tras normalizar niveles.

Conceptos relacionados

• farmacocinetica y farmacodinamia - La distribucion es la segunda de cuatro etapas ADME.
• absorcion farmacocinetica - La absorcion precede a la distribucion; el medicamento debe llegar a circulacion sistemica antes de distribuirse.
• metabolismo farmacocinetico - Despues de distribucion a tejidos, el medicamento pasa por metabolismo hepatico.
• terapia dopaminergica - Carbidopa/levodopa como ejemplo clinico de cruce BBB con transporte asistido.
• anticoagulantes - La alta union a proteinas de warfarina y sus interacciones de competencia son aplicacion clinica clave de principios de distribucion.

Autoevaluacion

1. Por que solo la fraccion libre (no unida) de un medicamento es farmacologicamente activa?
2. A un paciente con cirrosis se le inicia un medicamento con 98% de union a proteinas. Que cambio de distribucion ocurre y cual es la preocupacion de enfermeria?
3. Que dos propiedades permiten que un medicamento cruce la barrera hematoencefalica?