代谢——药代动力学
要点
- 代谢（Metabolism） 是 ADME 第三阶段：机体（主要在肝脏）对药物进行化学改变，生成可被排泄的代谢产物。
- I 期（修饰） 使药物活性降低或将前药转化为活性形式。II 期（结合） 产生水溶性、药理惰性化合物以便排泄。III 期 涉及结合产物从细胞进一步外排。
- 关键代谢酶包括 单胺氧化酶（MAO） 与 细胞色素 P450（CYP450），负责代谢数十种药物。
- 降低代谢的因素 包括贮库结合、酶抑制、竞争性酶通路和肝病，均会导致药物水平升高与毒性风险增加。
- 酶诱导（反复用药） 会加速代谢，导致 耐受（tolerance） 并需要提高剂量。
- 半衰期（half-life） 是清除 50% 药物所需时间；肝病会延长半衰期并使常规剂量下毒性风险上升。
- 生命周期差异：新生儿肝酶未成熟（↓代谢 → ↑药物水平）；老年人肝功能下降且首过代谢减少（↑游离药物 → ↑毒性风险）。
病理生理
代谢（Metabolism） 是药代动力学（ADME）第三阶段。药物被吸收并分布后，会发生化学改变（主要在肝脏），生成更易排泄的化合物。这些化学改变称为 生物转化（biotransformations）。肝脏在该过程中的核心作用使其成为机体主要解毒器官。
分类
I 期生物转化（修饰）
I 期反应改变药物化学结构。多数 I 期代谢物药理活性低于原药（解毒）。但部分 I 期反应会产生与原药活性相当或仍具活性的代谢物：
- 示例：Diazepam（抗焦虑药）→ desmethyldiazepam → oxazepam。两种代谢物可产生与 diazepam 相似的生理和心理效应。
在某些情况下，I 期会将 无活性前药（prodrug） 转为 活性形式：
- 前药示例：Sulfasalazine（用于类风湿关节炎）给药时药理惰性，经 I 期修饰后被激活。前药也可被设计为绕开某些副作用或毒性。
II 期生物转化（结合）
II 期反应将药物分子与另一分子结合（conjugation），通常使化合物：
- 药理惰性
- 水溶性增强并易于排泄
结合反应可发生于肝、肾、肺、肠及其他器官。
- 示例：Oxazepam（diazepam 的 I 期活性代谢物）与葡萄糖醛酸结合后，变为生理无活性并可直接排泄，无需进一步修饰。
III 期生物转化
III 期涉及 II 期处理后，结合产物与代谢物从细胞中外排。
关键代谢酶
临床上最重要的两类代谢酶为：
- 单胺氧化酶（MAO）：分解儿茶酚胺（dopamine、serotonin、norepinephrine），可被 MAO 抑制剂（MAOIs）抑制。
- 细胞色素 P450（CYP450）：肝酶超家族，负责临床多数药物代谢。仅 CYP3A4 同工酶即代谢近 50% 药物。
影响代谢的因素
贮库结合（Depot Binding）
贮库结合指药物分子与体内 非活性位点（非受体）结合，使药物离开体循环并暂时无法被代谢：
- 药物被封存，无法用于治疗作用或代谢分解。
- 贮库结合减慢代谢并延长药物作用时间。
- 示例：四氢大麻酚（THC）高度脂溶，可在脂肪组织贮库结合；其代谢显著减慢，因此停用数周后尿中仍可检出 THC 代谢物。
酶诱导（耐受）
反复暴露于同一药物会触发机体增加该药代谢酶生成：
- 酶增多 → 代谢加快 → 血药水平下降 → 同剂量效应减弱。
- 形成 耐受（tolerance），需不断增量才能达到原始治疗效应。
- 示例：长期使用 阿片类镇痛药 的患者会逐渐感到疗效下降。
酶抑制（Enzyme Inhibition）
某些药物可抑制代谢酶，降低机体分解同酶途径其他药物的能力：
- 抑制 → 代谢降低 → 药物浓度升高 → 受影响药物效应增强（或出现毒性）。
- 示例：单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）阻断 MAO，使 CNS 中 serotonin 与 dopamine 浓度升高。若合并其他促 5-羟色胺药物（如止咳糖浆中的 dextromethorphan），可诱发 5-羟色胺综合征。
竞争性酶通路（CYP450 竞争）
当两种药物共享同一代谢通路时，会竞争同一酶结合位点，从而降低双方代谢效率：
- 同一时间酶可处理的药物分子数量有限。
- 示例：酒精与镇静药均经 CYP450 代谢。若饮酒后使用镇静药，多数 CYP450 被酒精占用，镇静药代谢不良，导致两药蓄积并显著加重 CNS 抑制。酒精与镇静药同用可致命。
葡萄柚汁效应（CYP3A4 抑制）
葡萄柚汁与酸橙（Seville）橙汁含有 dihydroxybergamottin，可抑制肠壁 CYP3A4 同工酶：
- CYP3A4 抑制 → 首过代谢降低 → 血药水平高于预期（相当于患者服用了更大剂量）。
- 受影响药物类别包括过敏用药、心血管药物（如 钙通道阻滞剂 felodipine）和部分抗感染药。
- 普通橙汁不产生此效应。
- 使用 CYP3A4 代谢药物的患者应避免葡萄柚与酸橙橙汁。
肝病（Hepatic Disease）
肝病（如肝硬化、肝炎）会降低肝酶数量与活性，导致代谢受损：
- 代谢减慢 → 半衰期延长 → 药物蓄积 → 常规剂量下毒性增加。
- 药物剂量、给药频率与药物选择均需依据患者肝功能调整。
半衰期（Half-Life）
半衰期 指药物血浆浓度降低 50% 所需时间。关键临床要点：
- 半衰期短（数小时）药物需每日多次给药以维持治疗水平。
- 半衰期长（≥12 小时）药物通常可每日一次给药。
- 多数药物清除速率与其血浆浓度成比例（一级动力学）。
- 少数药物（如 ethanol）以 恒定速率 清除，独立于血浆浓度（零级动力学）：ethanol 约以 15 mL/小时代谢，与血醇水平无关。
- 肝病会延长半衰期，因肝脏无法以正常速率代谢药物，导致蓄积。
护理评估
NCLEX 重点
掌握肝病、酶诱导（耐受）和酶抑制（MAOIs、葡萄柚）如何改变药物代谢及其临床后果。理解半衰期及其对给药间隔的意义。
- 对使用经肝代谢药物的患者评估肝功能（LFTs、肝功能受损体征：黄疸、腹水、肝性脑病）。
- 联合评估肾功能与肝功能，两者共同参与药物清除。
- 评估全部并用药，识别 CYP450 相互作用（酶诱导或抑制）。
- 对长期使用阿片类、苯二氮卓类或其他可诱导酶药物的患者评估耐受形成。
- 对处方 CYP3A4 代谢药物患者评估饮食史中葡萄柚或酸橙橙汁摄入。
- 评估药物毒性体征（尤其肝病患者或使用多种相互作用药物者）。
- 评估改变代谢的生命周期因素（见生命周期注意事项）。
护理干预
- 对肝功能受损患者密切监测血药水平与临床反应，预判需降剂量并延长给药间隔。
- 对 MAOIs 使用者教育避免促 5-羟色胺药物及高酪胺食物（酪胺通常由 MAO 代谢，抑制后可危险蓄积）。
- 教育使用 CYP3A4 代谢药物患者 避免葡萄柚与酸橙橙汁，并提供受影响药物书面清单。
- 监测长期使用阿片类或镇静药患者是否出现耐受；与开方者协作复评剂量并考虑非药物辅助方案。
- 向患者及家属宣教“镇静药与酒精同用”的危险（CYP450 竞争 → 可能致命的 CNS 抑制）。
- 对治疗指数窄药物，咨询药师或循证药物参考资料获取半衰期与给药间隔建议。
- 在代谢受损时监测药物蓄积体征（镇静、意识混乱、呼吸抑制、心律失常）。
肝功能受损与药物毒性
肝硬化或其他肝病患者酶活性下降、药物半衰期延长且首过代谢降低。对经肝代谢药物（如阿片类、苯二氮卓类、warfarin）使用常规剂量可迅速蓄积至毒性水平。开立或给药前必须核对肝功能，并预判需要减量。
生命周期注意事项
新生儿与儿科
- 新生儿与婴儿：肝酶未成熟，导致 药物代谢能力下降。药物半衰期延长；按体重调整后血药水平仍可能偏高。常需更低剂量或更低给药频率。
- 较大儿童：当肝酶完全成熟后，儿童代谢速度有时 快于 成人，可能需要按体重给予相对更高剂量以达到治疗性血药水平。
老年人
- 随衰老 肝质量与肝血流下降，肝代谢能力降低，药物半衰期延长并易蓄积。
- 首过代谢减少 使本应广泛经肝提取的口服药在体循环中浓度高于年轻成人。
- 综合效应：老年人在 标准成人剂量 下药物毒性风险显著更高，通常需更低剂量和/或更低给药频率。
药理学
| 代谢相关因素 | 机制 | 临床示例 | 护理意义 |
|---|---|---|---|
| 酶诱导 | 反复用药 → ↑酶生成 → ↑代谢 | 长期阿片使用 → 耐受 → 需要逐步增量 | 监测耐受；复评镇痛方案 |
| 酶抑制（MAOI） | MAO 被阻断 → ↑serotonin/dopamine → CNS 效应增强 | MAOI + dextromethorphan → 5-羟色胺综合征风险 | 复核全部并用药中的促 5-羟色胺活性 |
| CYP450 竞争 | 共享代谢通路 → 两药代谢均下降 | 酒精 + 镇静药 → CYP450 饱和 → 致命性 CNS 抑制 | 宣教酒精-药物相互作用；评估饮酒情况 |
| 葡萄柚汁（CYP3A4） | Dihydroxybergamottin 抑制 CYP3A4 → ↑药物生物利用度 | Felodipine + 葡萄柚汁 → 血药水平升高 | 教育患者避免葡萄柚/酸橙橙汁 |
| 贮库结合 | 药物在脂肪组织封存 → 缓慢释放/代谢 | 停用后数周尿中仍可检出 THC | 认识到亲脂性药物效应可持续更久 |
| 肝功能受损 | ↓肝酶 → 半衰期延长 → 药物蓄积 | 肝硬化患者 warfarin 常规剂量可致毒性 | 监测 LFTs；预判降剂量；评估毒性体征 |
| 前药激活（I 期） | I 期将无活性前药转为活性代谢物 | Sulfasalazine 经肝 I 期后激活 | 核对前药激活所需肝功能是否足够 |
临床判断应用
临床情景
一名 72 岁已知肝硬化患者因慢性疼痛处方阿片类镇痛药，并表示还服用了“邻居说安全”的一种抗生素。使用阿片三天后，患者出现过度镇静、意识混乱和呼吸减慢。
- 识别线索：老年肝硬化患者在新用阿片后出现镇静、意识混乱、呼吸抑制，符合阿片中毒体征。
- 分析线索：肝硬化降低肝酶活性 → 阿片半衰期延长 → 数日内蓄积。年龄因素进一步降低肝代谢和 首过效应。未知抗生素也可能竞争 CYP450 通路，进一步抑制阿片代谢。
- 确定优先假设：由肝代谢受损导致的阿片毒性（叠加年龄相关下降及可能药物相互作用）是首要问题。
- 提出解决方案：停下一剂阿片；补全包含抗生素在内的用药史；评估呼吸频率和血氧饱和度；通知开方者；如呼吸抑制加重，准备给予 naloxone。
- 采取行动：停用阿片，持续脉搏血氧监测，紧急通知医师，记录神经与呼吸评估，获取抗生素名称并核查 CYP450 相互作用。
- 评估结局：开方者下调阿片剂量并延长给药间隔；镇静症状缓解；已向患者与家属宣教出现意识混乱或呼吸减慢需立即报告。
相关概念
- 药代动力学与药效学 — 代谢是 ADME 四阶段中的第三阶段。
- 分布——药代动力学 — 药物分布至组织后再回到循环并进入肝代谢。
- 排泄——药代动力学 — 肝代谢后形成的水溶性代谢物主要经肾排泄。
- 抗凝药 — Warfarin 高度依赖 CYP450 代谢，相互作用与肝功能受损可显著影响 INR。
- 抗抑郁药 — MAOIs 展示了酶抑制与危及生命药物相互作用潜力。
自我检查
- I 期生物转化与 II 期生物转化有何不同？各举一例。
- 肝硬化患者以标准阿片剂量起始治疗，为什么更易中毒？可由哪两种“代谢相关机制”解释？
- 患者询问服用新开的钙通道阻滞剂时能否喝葡萄柚汁。护士基于证据应如何回应？